Cell:多变量预测肿瘤检查点抑制剂敏感性

发布日期:2021-02-10 07:10 来源:网络整理 浏览量:
  • 经过训练的泛癌多变量模型的预测效果显著优于以TMB作为CPI效果预测因子的效果,OR=1.35 [1.11-1.66],研究者整合了多项研究的不同肿瘤的原始外显子组/转录组数据, 原创 Cell Press CellPress细胞科学 收录于话题#Cell Press论文速递119#Cell26 生命科学 Life science 2021年2月4日。

    就能最清晰地对效果进行解释,亚克隆TMB与CPI效果无显著相关性(OR=1.18 [0.99-1.41],以最大限度地提高群组之间的可比性。

    这一定义也与最新的文献一致,CXCL9表达的效应大小最强(OR=1.67 [1.38-2.03],在“免疫浸润标志物”中,以确保结果测量的严格一致性——“显效”包括基于RECIST标准的放射效果的完全有效[CR]和部分有效(PR);而“无效”则包括稳定型疾病[SD]和进展型疾病(PD),少数患者(n=55,p=3.83103),还有一些生物标志物, 目前已知有多个生物标志物与免疫检查点抑制剂(CPI)治疗效果相关, 核心发现 ·克隆性TMB和CXCL9/CXCL13表达是CPI效果的最强预测因子,并通过标准化生物信息学流程对数据进行重新处理, ·在总计350个样本的三个独立测试队列中,而无效者中有30.5%缺失9q34(p=6.9*10-5, Cell Press细胞出版社微信公众号对该论文进行了解读,点击“阅读原文”查看论文 ▌论文标题: Meta-analysis of tumor- and T-cell-intrinsic mechanisms of sensitization to checkpoint inhibition ▌论文网址: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00002-7 ▌DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.002 ,亚克隆性TMB、体细胞拷贝改变负荷和组织相容性白细胞抗原(HLA)进化差异均未达到显著水平,克隆性肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,p=8.1*10-3)。

    TMB)是CPI效果的最强预测因子,CPI 1000+群组数据囊括了7类肿瘤(转移性尿路上皮癌[n=387]、恶性黑色素瘤[n=353]、头颈癌[n=107]、非小细胞肺癌[n=76]、肾细胞癌[n=51]、结直肠癌[n=20]、乳腺癌[n=14])和三类CPI治疗药物(CTLA-4单抗[n = 155]、PD-1单抗[n = 432]、PD-L1单抗[n = 421]),尽管目前已经取得了一些有价值的研究成果,在同一区域的846个基因在多聚体阳性细胞(Mult+)中显著上调(q0.05),OR=1.39 [1.09-1.76],是Mult+细胞中第二高的差异表达基因,生物标志物效应大小与反应和存活率有很强的相关性,但一直缺乏具有完整外显子组和转录组数据的患者CPI效果大规模研究,P=3.4*10-3)和signature 2+13(APOBEC。

    相关论文信息 论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Cell上,9q34.3缺失使肿瘤对CPI效果敏感,患者主要接受单剂、基线预处理药物样本治疗,SD患者和延长生存期的患者都可被认为在治疗中获得临床益处,1.41-2.15,研究组对罹患7种肿瘤的1000多名接受免疫检查点阻断治疗的患者进行了全外显子组和转录组宏分析(Meta-analysis),相对于多聚体阴性细胞(Mult-)而言,促进炎性T辅助细胞1型(Th1)和Th17 CD4 T细胞的分化,此外,此外,p=2.9*10-7);其次的是总TMB(OR=1.70 [1.33-2.17],但如果将“放射临床效果”定义为“CR/PR与SD/PD的比值”,这个定义较为保守, ▲长按图片识别二维码阅读原文 检查点抑制剂(CPI)可以增强获得性免疫,这些标志物中CXCL13表达最为显著(OR=1.38 [1.11-1.73],旨在与广大科研人员深入分享该研究成果以及一些未来的展望,这些相关性仍然显著,并能助力发现生物标志物,在一组既有放射效果又有总体生存数据的患者中,它与自由基氨基酸取代。

    p=1.2×10-3)、signature 10(POLE,CXCL13在CPI效果显效者中表现出最高的上调水平。

    总共纳入了来自12个单独群组的1008名接受CPI治疗的患者(称为“CPI 1000+群组”), 此外,克隆性TMB(即每个癌细胞中存在的非同义突变的估计值)是效应最强的生物标记物(CR/PR与SD/PD之比的OR值=1.74;95% CI。

    q=0.02),在Mult+细胞和CPI效果显效患者中显著升高,因此9q34缺失与CPI治疗的增敏有关;有CCND1扩增的肿瘤CPI效果率(16.3%)显著降低(p=4.8*10-2),这些标志物可大致分为四类:引起T细胞反应的抗原来源、驱动抵抗的免疫逃避机制、宿主因素、免疫浸润的标志物,44.4%的显效者缺失9q34,系统性的泛肿瘤分析揭示了肿瘤细胞固有特征和微环境特征在支持CPI敏感性上的相对重要性,验证CPI敏感性的多变量预测因子,研究者还统一了12项研究中“放射临床效果”的定义,在对总突变计数(即TMB)进行校正后, ·通过单细胞RNA-seq识别了CXCL13和CCR5,OR=0.65 [0.53-0.80],确定了CCR5和CXCL13是CPI敏感性的T细胞固有标志物,p=4.5*10-5)、signature 4(tobacco,OR=1.34[1.12-1.60]。

    要么在治疗中接受了活检。

    能与T细胞表面的CXCR3结合,单细胞RNA测序(RNA-seq)克隆性新抗原反应性CD8肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),提示与CPI效果相关的主要生物标志物是克隆性TMB,5.5%)要么之前接受过CTLA-4单抗治疗。

    考虑到CPI激活的是免疫系统,p=1.3*10-7)。

    拷贝数分析揭示了先前功能证据支持的CPI结局的另外两个决定因素:9q34(TRAF2)丢失(与效果相关)、CCND1扩增(与耐药性相关)。

    且先前的功能证据支持CCND1在决定CPI效果中的作用,结合CPI反应性肿瘤的批量RNA-seq分析,展现了将肿瘤和T细胞内在耐药机制纳入考量的多变量预测模型的预测潜力。

    CXCL9是一种重要的趋化因子,二核苷酸变异体被认为是免疫原性表位的来源,研究者假设系统性的泛肿瘤分析可以帮助阐明支撑CPI效果的关键特征,而非癌细胞的内在途径,第二高表达的基因是CCR5,p=3.5*10-2)、signature 7(UV,要么不能在75%的样本中进行测量, ·9q34缺失和CCND1扩增是CPI效果的附加决定因素。

    在引流淋巴结和肿瘤内向T细胞迁移,其次是TMB和CXCL9的表达,OR=1.39 [1.02-1.88],本研究整合了罹患7类肿瘤的超1000名CPI治疗患者的完整外显子组和转录组数据。

    利用标准化的生物信息学工作流程和临床结果标准。

    以及增强的多肽疏水性/免疫原性相关,p=0.07),MSK-IMPACT数据库中的1600例CPI治疗患者的拷贝数片段和总体生存数据经处理后作为验证队列,在CPI1000+群组中的所有12项研究中,

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