肿瘤突变负荷，知多少？

• 在免疫治疗如火如荼的春天，大家对TMB知多少？下面大阅哥就带大家一起去了解一下：

  免疫检查点抑制剂的出现开辟了肿瘤治疗的新时代，随着免疫治疗被越来越多的患者所了解，临床上很多肿瘤病人一来医院就诊就要求免疫治疗。然而，免疫治疗并不是适合每一个人。如何进一步实现精准免疫治疗，选择优势获益人群，提高药物经济学效能等等，这是重要且热点的话题。就预测癌症免疫治疗的疗效而言，肿瘤突变负荷(TMB)是一个具有良好前景的全新生物标志物。既往研究证实TMB高与免疫治疗疗效呈正相关。

  
  

  1.TMB是何方神圣呢？

  肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden，TMB)被人们定义为一份肿瘤样本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。

  
  

  2.TMB如何真正起作用？

  我们知道，体细胞的突变可转录/表达成RNA/蛋白水平，产生新的抗原、蛋白片段或多肽段等，这些新的蛋白被自身免疫系统识别为非自身抗原，激活T细胞，引起免疫反应。因此，当每兆碱基中累积的基因变异数目增多时，就可以产生很多新的抗原，就越容易被免疫细胞识别。

  
  

  3.TMB与免疫治疗的关系

  TMB-H(肿瘤突变负荷高)患者产生的新抗原多，肿瘤会被大量肿瘤特异性T细胞攻击，抗PD-1治疗可以使肿瘤T细胞反应得以更充分的发挥，因此TMB-H的肿瘤对抗PD-1治疗更敏感。

  
  

  PD-1抑制剂治疗敏感患者TMB高于不敏感患者

  PD-1抑制剂治疗TMB-H的患者PFS高于TMB-L患者

  
  

  TMB-H已经被证明与免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤、膀胱癌和NSCLC的临床疗效相关。

  
  

  4.TMB与PD-L1表达量的关系

  美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心在对240例接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者的相关资料进行总结和分析时，再一次发现PD-L1表达高低和TMB高低无关。也就是说，PD-L1表达量低的，TMB不一定低；TMB低的，没准PD-L1表达是高的。当然，那些PD-L1表达量和TMB同时都高的患者，疗效最好，临床获益率为50%；而两者都低的患者，或许实在是不太适合PD-1抑制剂治疗，临床获益率只有18.2%，也就说超过80%的这类患者白白花了钱，还承受了副作用。

  
  

  
  

  5.TMB与MSI的关系

  MSI已被批准作为肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的分子诊断标志物。即具有MSI-H特征的肿瘤患者，或者错配修复基因缺陷(dMMR)的肿瘤患者，易从PD-1/PD-L1治疗中获益。而Zachary Chalmers等在对6万多肿瘤样本的分析中发现MSI-H患者普通具有高肿瘤突变负荷(83%)，从另一方面也反映出TMB与免疫检查点抑制剂治疗获益是相关的。

  
  

  
  

  6.TMB如何检测？

  TMB是潜在的预测PD-1/PD-L1疗效的bio-marker，NGS方法可以用于TMB的检测。 2017年11月FDA批准Foundation Medicine 旗下的FoundationOne CDx(F1CDx)大panel，用于泛癌症临床伴随诊断，其中还包括微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤突变负荷(TMB)这两个重要的基因组特征，这预示着利用NGS方法检测肿瘤组织TMB被认可。

   

  相信随着越来越多临床数据的总结，TMB也会像PD-L1表达量检测、MSI检测作为免疫检查点抑制剂治疗的获益预测的生物标志物。

  
  

  参考文献：

  1. Johnson et al.. Cancer Immunol Res. 2016 November ; 4(11): 959–967.

  2. Zachary R. Chalmers, et al. Genome Medicine 2017