临床综述:不容小视的肿瘤细胞能量代谢

发布日期:2019-11-24 来源:网络整理 浏览量:
  • 这篇综述于2014年8月4日在线发表在Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry杂志上,Oronsky BT等肿瘤学家系统性地介绍了肿瘤细胞能量代谢的特点,并详细列举了肿瘤能量代谢通路中有哪些潜在的药物作用靶点。此外,他们还分析了抗肿瘤细胞能量代谢策略是否可行,相关的抗肿瘤药物研究进展又如何。

    摘要

    早在1920年,德国生物化学家Otto Warburg就发现了肿瘤细胞代谢的特点-高水平的糖酵解作用,并据此拿下了第二个诺贝尔奖。Warburg认为,肿瘤发生的最初原因是线粒体呼吸功能障碍,为了维持细胞生存和满足大分子合成的需要,细胞选择激活另一种能量代谢方式-有氧糖酵解(aerobic glycolysis)。

    肿瘤细胞用有氧糖酵解替代正常组织细胞的氧化磷酸化(Oxidative Phosphorylation,OXPHOS)。这些不能经由线粒体途径获得ATP的肿瘤细胞,只能进行代谢重组,以维持细胞内的ATP和NADH水平正常。众所周知,ATP和NADH是生物大分子合成、生物膜整合、离子浓度维持和DNA合成所必需的。

    “跟着钱走”是一个发现和破获犯罪活动的久经考验的方法,因为非法所得的钱款需要销赃。同样,可以将这种方法沿用到肿瘤研究中,追踪和破坏细胞的能量通货ATP和氧化还原通货NADH。因为肿瘤需要大量的ATP和NADH,它们不仅是肿瘤细胞转移和增殖所必需的,还是维持肿瘤细胞生存所必需的。

    目前,有四种可以有效降低肿瘤细胞ATP水平的策略:(1)使用靶向能量代谢的小分子能量限制模拟药物(ERMAs),(2)使用可以降低能量“补给”的自噬抑制剂,(3)加速细胞内ATP消耗以增大能量缺口,(4)控制食源性能量物质的摄入以切断能量供给。

    1. 前言

    “肿瘤后来居上,已经成为危害人类健康的第二大疾病。然而,因果相连,肿瘤发生有且仅有一个最初原因。简而言之,肿瘤发病的最初原因是正常细胞的氧化呼吸被糖类物质发酵所取代。正常情况下,所有人体细胞均是专性好氧细胞,而部分肿瘤细胞却是厌氧细胞。”

    1966年诺贝尔奖会议上,Otto Warburg将其理论简述为“肿瘤是一种代谢疾病”。如今的抗肿瘤药物研究已经被“个体化治疗”主导,旨在寻找可以抑制肿瘤细胞增殖相关特异性分子活性的药物。随着人类染色体测序工作和特定肿瘤遗传易感基因鉴定工作的开展,已经发现了多种靶向特定突变基因或基因产物的药物。

    由于特定基因簇或基因突变并不是所有类型肿瘤发生所必需的,所以有必要寻找特定的生物标记,以便确定哪些患者可以在治疗中获益。然而,如果恶性肿瘤正如Warburg所描述的那样“肿瘤是线粒体功能障碍的结果”,那么ATP合成受阻会造成发酵的补偿性增加,因此肿瘤就是一种由能量失衡触发的疾病。

    这种从代谢方面的看法与当前的主流观点相悖,主流观点认为多基因突变是不同类型疾病发生的基础。按照Warburg的思路,基因突变只是肿瘤发生“犯罪现场”的“旁观者”,反而“真正的罪犯”发酵却逃脱法网,但是Warburg并没有验证这种分析方式的真实性。

    简而言之,不可逆的线粒体功能障碍触发了一系列的基因突变连锁反应,这在很大程度上促进了“第二个最佳”ATP产生方式-糖酵解的进行。的确,通常将基因突变当做肿瘤发生的最初原因,不过基因突变可能是代谢和能量失衡的结果或补偿性反应。

    延伸开来,尽管Warburg没有直说HIF1-α、c-myc、ras、IGF-1和PI3K/Akt/mTOR基因突变或过表达直接或间接地促进了糖酵解代谢,但是基因突变可能在肿瘤发生中扮演了 “第二大角色”而非“内奸角色”。因为HIF1-α、c-myc、ras、IGF-1和PI3K/Akt/mTOR等因子在糖酵解代谢中发挥了重要作用。

    在缺氧环境下,肿瘤细胞选择开启糖酵解代谢并上调促血管新生因子的表达,最终促进肿瘤的发生和转移。很明显,一个基于ATP来源而非氧化磷酸化的恶性循环最终形成了。有趣的是,有些肿瘤处于常氧状态仍可能选择糖酵解代谢以便获得更多的能量通货ATP,这在某种程度上触发一种恶性肿瘤表型。

    从治疗层面出发,曾经那个所谓的靶向抑制剂伊马替尼(imatinib)在临床应用中却偏离了它原先设定的靶点葡萄糖转运体-1(GLUT-1)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD),于是也失去了干扰细胞能量代谢的能力,可见个体化基因医学的发展并没有提供有效的抗肿瘤策略。

    此外,Seyfried等多位科学家认为任何一个“反向理论”,例如Warburg效应,一旦偏离了当前主流研究的基因-中心框架,不可避免地沦为边缘科学。靶向肿瘤能量代谢的抗肿瘤药物研发过程已经彻彻底底地演变为分子水平的“猎巫行动”。

    ATP来源

     

    氧化磷酸化、谷氨酰胺代谢、自噬、糖酵解

     

    ATP用途

     
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