“智能胰岛素”防范低血糖 顾臻团队带来糖尿病治疗新工具

• 根据国际糖尿病联盟（IDF）的统计，2017年全世界已有4.25亿糖尿病成人患者。作为糖尿病大国，中国的患者人数占全世界总数的1/4！科学家们正在积极应对这一巨大挑战。

  最近，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的顾臻教授与合作者研发了一款名为“i-胰岛素”的新型胰岛素，皮下注射后可与细胞结合，随血糖变化智能控释。动物模型上的实验验证，注入这种智能胰岛素，可以让小鼠血糖保持正常水平长达10小时以上，有效防范低血糖风险。这一成果目前正在进行临床前评估，有望革新胰岛素治疗方案。相关研究内容刚刚发表于最新一期的《美国科学院院刊》（PNAS）。

  胰岛素是胰腺内胰岛细胞分泌的一种天然激素，可以帮助身体降低血糖。对于糖尿病患者来说，无论是1型（自身无法产生胰岛素）还是2型（无法对正常水平胰岛素做出反应），长期注射胰岛素往往是必不可少的治疗手段。

  然而，用胰岛素控制血糖有个难点。当剂量出现偏差，可能会有低血糖的风险，严重时导致癫痫、昏迷、甚至死亡的后果。因此，糖尿病患者在注射胰岛素的同时，需要坚持不懈地自我监控血糖水平，比如使用血糖仪或埋植身体的持续血糖测量仪，校正注射剂量；日常饮食还要尽量做到定时、定量，避免血糖水平出现大的波动。

  生物工程学家顾臻教授带领团队一直致力于技术创新，以帮助患者获得更方便、更可靠的疗法。过去几年里，他们用可随血糖响应而释放胰岛素的材料设计了“智能胰岛素贴片”（Smart Insulin Patch），让患者减少注射的痛苦。此外，他们开发了可以模拟胰岛β细胞功能的人造细胞来实现胰岛素递送。这次，研究团队直接修饰胰岛素结构，开发的i-胰岛素旨在减少低血糖风险。

  要知道为什么能实现这一目的，需要先了解下普通的胰岛素如何降低血糖。在与细胞表面的胰岛素受体结合后，胰岛素会激活细胞内一种叫做葡萄糖转运蛋白（Glut）的分子往细胞膜上输送。当葡萄糖转运蛋白来到细胞表面，就能将血液中的葡萄糖分子“转运”到细胞内。

  如果说普通胰岛素就像一把“钥匙”，打开葡萄糖进入细胞的大门，那么合成的i-胰岛素，“好比一把能调控葡萄糖进入细胞的智能钥匙，它能随血糖响应。”顾臻教授介绍。

  研究团队在普通胰岛素的基础上，连上了一个可以将葡萄糖转运蛋白“堵住”的小分子。并且，这种抑制剂可以受到i-胰岛素和血糖浓度的共同调节，动态地与部分葡萄糖转运蛋白相结合。

  具体来说，当血糖浓度快速上升时，比如吃完饭后，i-胰岛素可以与葡萄糖转运蛋白分开，并与胰岛素受体结合，帮助打开细胞上供葡萄糖进入的门，帮助血糖恢复到正常水平。而在血糖恢复正常后，借助抑制分子，i-胰岛素可以阻止过多的糖分子进入细胞。

  ▲i-胰岛素作用机理示意图（图片来源：PNAS）

  为了进一步评估i-胰岛素智能调控的潜力，研究团队将它注射进1型糖尿病小鼠体内。这些小鼠因缺乏胰岛β细胞而展现出糖尿病症状。皮下注射一针i-胰岛素后，这些小鼠的血糖水平在长达10小时的时间内保持正常。更重要的是，在注射第一针后的3小时注射第二针，在不发生低血糖的同时，可进一步延长血糖处于正常水平的时间。

  “下一步，我们需要在动物身上，对修饰过的i-胰岛素的生物相容性进行系统性的研究，然后考虑是否进行临床试验。” 该研究的共同作者、北卡罗莱纳大学教堂山分校糖尿病研究中心主任John Buse教授说， “如果该类药物将来获得成功，那么将是胰岛素治疗史上激动人心的进展之一。”

  “通过拓展、优化该胰岛素修饰物的结构，有望进一步提升其响应能力以及延长其在体内的作用时间，把智能与长效很好结合。” 顾臻教授说。

  ▲i-胰岛素可灌装于微针贴片，整合成 “智能胰岛素贴片“（图片来源：PNAS）

  接下来，研究团队按计划还将结合此前的创新技术，继续开发i-胰岛素，制成更方便使用的透皮微针贴片或口服胶囊。

  我们祝贺顾臻教授团队再创佳绩，也期待智能胰岛素能早日进入临床，为全球糖尿病患者带来福音！

  参考资料

  [1] Jinqiang Wang et al., (2019) Glucose transporter inhibitor-conjugated insulin mitigates hypoglycemia. Proceedings of the National Academy of Sciences. Doi: 10.1073/pnas.1901967116

  [2] Zhaowei Chen et al., (2017) Synthetic beta cells for fusion-mediated dynamic insulin secretion. Nature Chemical Biology. Doi: 10.1038/nchembio.2511