人工智能在妇科恶性肿瘤中的研究与应用

• 人工智能在妇科恶性肿瘤中的研究与应用
  人工智能（artificial intelligence，AI）是研究开发用于模拟、延伸和扩展人类智能的一门新的技术科学，是在计算机科学、控制论、信息论、神经心理学、哲学、语言学等多种学科研究的基础上发展起来的一门综合性较强的交叉前沿学科，也是一个庞大且复杂的数据集或大数据。AI的概念早在1965年就已被提出，但并没有取得突破性进展，随着大数据、算法和计算能力等技术的迅速发展，AI技术取得了革命性的进展。2016年谷歌公司的Alphago成功击败世界围棋冠军，使得AI迅速进入了公众视野。大数据与AI相辅相成，医疗大数据可以通过AI找出待发掘和利用的医学信息，并产生新的数据，有助于医护工作者更客观地认识和掌握各种疾病的发展规律，甚至重新了解一些疾病的演变机制。其可应用于医学影像、药物挖掘、医院管理、可穿戴设备、病理诊断、虚拟助理、临床诊疗等医学领域。AI和大数据在妇科恶性肿瘤领域的研究和应用前景广阔，主要包括疾病的预警、诊疗、智能健康管理和基因检测及药物研发方面。本文从以下几个方面进行综述。
   
   
  1 预警
   
   
   
  妇科恶性肿瘤的及早防范有利于降低患病率，提高患者的生存率，因此预警是妇科恶性肿瘤疾病防治的重点关注问题。然而目前并没有特异性预警系统及标准，AI在妇科恶性肿瘤领域中建立预警模型至关重要，其可以从大数据中发现患者各项检验结果与病情、医疗结果之间的相关性，识别具有真正癌症前期潜力的侵袭性癌症和侵袭前疾病的高风险妇女，并对其进行转诊、强化监测或提前个体化干预治疗。有研究显示，使用人工神经网络技术在178例子宫内膜厚5mm、绝经后阴道流血妇女中预测子宫内膜癌的准确率高达85.4%。另一大型前瞻性多中心研究采用先进的神经网络和AI技术来开发临床决策支持评分系统（DSSS），利用所有生物标志物信息的能力准确地预测哪些妇女具有具有真正致癌潜力（CIN2或更差）的临床显著病变，并给出不同组织学诊断的量化概率。AI的引入提供了一种新的统计解释，它可以在妇科恶性肿瘤初级保健中为临床医生提供有用的预警工具，但需要在未来进行探索。
   
   
  2 辅助智能诊疗
   
   
   
  2.1    提供治疗方案    AI通过学习专业医疗知识来不断完善自己，利用认知分析技术，搜索海量大数据，模拟医生的思维和诊断推理，迅速给出意见，协助医生作出诊断和治疗决策，并监控治疗。美国的IBM Watson是目前较为成熟的案例。Watson for Oncology（WFO）目前用于卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌等，其数据库包括300多种医学期刊、200 余种教科书、1500万篇肿瘤相关学术论文研究数据以及美国国立综合癌症网络（NCCN）定期更新发布的临床指南等；另外还可以在17s内阅读3469本医学专著、248 000篇论文、69种治疗方案、61 540次实验数据、106 000份临床报告。Watson制定肿瘤治疗方案的水平与顶级专家的一致性高达90%以上。
   
   
  2.2    影像诊断    超声、磁共振、计算机断层扫描、阴道镜、宫腔镜等影像技术已成为目前妇科恶性肿瘤筛查、诊断、分期、疗效评估、治疗以及随访的重要手段。影像诊断依赖于医生个人临床经验，易造成误诊和漏诊；随着不断增加的工作量和迫在眉睫的医生短缺，AI似乎是一种合乎逻辑的替代品。AI可以减少观察者的偏见，减轻医生的繁重工作，使之更专注疑难病例，有助于识别罕见疾病和标准化报告质量。AI将影像数据进行结构化重构和分析，提取病变部位关键特征，建立计算机视觉的训练和识别模型，继而得出病情分析报告和辅助诊断方案。AI影像诊断已经在MRI诊断阿尔茨海默病、CT诊断肺部小结节、钼靶诊断乳腺癌等方面取得巨大成果，部分诊断率已超过人类专家。AI技术可以摄取图片中微细纹理特征，还可以将阴道镜图像进行分类并预测诊断，并且术前可根据影像图片预测有无微血管及神经侵犯、淋巴结转移等，进而指导个体化治疗，进一步利用大数据优势可以辅助鉴别子宫及附件占位的良恶性，诊断罕见妇科肿瘤，从而指导临床诊治。
   
   
  2.3    病理诊断    病理是肿瘤诊断的金标准，随着AI技术在图片识别、自然语言提取等方面的迅速发展，自动化组织病理学图像分析已经成为病理诊断的重要研究问题，已广泛应用于乳腺癌、胃癌等多种肿瘤的良恶性鉴别诊断、疾病分级与分型和预后判断方面。在妇科恶性肿瘤方面也有类似研究，宫颈液基细胞学检测自动化辅助宫颈筛查是一种非常有效的基于细胞成像的癌症检测工具，能够将宫颈细胞图像分为正常、低度鳞状上皮内病变（LSIL）和高度鳞状上皮内病变（HSIL）。孙小蓉医学检验所研发的全世界首台子宫颈癌诊断机器人“兰丁”20min内与国内5位知名专家比拼子宫颈癌诊断，其7次诊断结果与专家完全一致；将原来依靠显微镜的人工筛查上限值从每天100例/人提升为每天30 000例/人，将子宫颈癌筛查效率提升了300倍，而将医生的诊断工作量下降至原来的15%。同时结合互联网搭建了云诊断平台，实行远程病理专家会诊，避免了受检者在医院等候的时间。AI诊断的整个环节不需要人工分析，只需医生对得出的结果进行复核，不仅大大提高了疾病筛查效率，而且也克服了因人工诊断的强主观性导致的误差，提高了医生诊断的准确性。此外，AI技术精准度高，可以提取一些肉眼无法识别或量化的特征，进而更早期诊断，例如通过宫颈上皮细胞核的关键特征或者利用生物标志物（p16阳性、Ki-67阳性、p16和Ki-67阳性、p16和Ki-67阴性）人工标志核图像来区分宫颈上皮细胞正常、CIN1级、CIN2级、CIN3级。
   
   
  2.4    治疗
   
   
  2.4.1    手术治疗    AI创建虚拟手术部位图像、进行AI图像分析与深度处理、建立术前规划和手术步骤模拟等术前精细规划、手术导航配合、肿瘤消融、实施手术等基本操作。机器人辅助手术已经成为妇科恶性肿瘤最先进的微创手术方式，最典型的当属达芬奇机器人，其主要由手术医师操作台、移动机械臂、三维成像系统组成，具备三维成像及10~15倍放大率的高清、立体视野，还有直觉式动作控制和可转弯器械臂，使在腹腔内的操作更加灵敏，同时可以滤过手术震颤，使手术更稳定和安全。与传统的腹腔镜和开腹手术相比具有出血少、活动及操作范围广、术后并发症少、术后疼痛减轻、清扫淋巴结数目多等优势，对早期保留生育功能的卵巢癌患者更具有优势性。另外，在互联网和屏幕的帮助下可以远程控制机械臂完成手术，实现远程医疗。
   
   
  2.4.2    化疗    癌细胞可以产生多重耐药性，部分原因是由于化疗药物经血液循环到达肿瘤内的浓度低于治疗要求的浓度——AI技术有望降低化疗药物的耐药性。首先，AI可以预测最有效治疗的抗癌药物及其反应，并保持药物的恒定释放以使浓度水平高于某一阈值。其次，越来越多的工作表明，药物和纳米机器人功能化结合可以快速精准锁定癌细胞并特异性地结合，极大地增强治疗效果，大大减少药物剂量及副反应，主要用于妇科恶性肿瘤体内靶向治疗。卵巢癌常伴随腹腔广泛播散种植，腹腔灌注化疗是提高抗癌效果的一种方式，但其具有一个关键的缺点是药物渗透不良，有研究开发了计算机模型，将顺铂和紫杉醇利用磁性递送的纳米颗粒在卵巢癌覆膜肿瘤结节快速转运和渗透，并将肿瘤特性的空间异质性（如血管分布、亲水性等）纳入计算机模型中，模拟药物空间动力学，大大增强了抗癌药物渗透至肿瘤治疗中心区域的能力，而不是仅局限于表面局部肿瘤。
   
   
  2.4.3    放射治疗    对于局部晚期ⅠB2~Ⅳ期子宫颈癌患者推荐使用外照射（EBRT）和腔内近距离放疗，需要准确的靶向精准的剂量递送，设置的靶点运动的任何意外偏差都可能导致目标剂量不足或不必暴露的关键结构暴露，严重影响疾病治疗效果，甚至导致严重副反应，因此对肿瘤总靶区、临床靶区和危及器官的准确勾画是其计划和实施的先决条件。手动勾画是一个耗时耗力的过程，开发精准高效、优化立体空间的自动化划界AI将改善放射肿瘤学临床实践。利用深度学习等AI方法，建立患者个体特性和剂量学特性的关联模型，自动预测目标剂量，实现放疗计划的自动设计。例如瓦里安医疗系统的 Eclipse 治疗计划软件可以实现放疗计划剂量的智能设计和剂量优化。采用机器学习或深度卷积神经网络等AI技术用于放射治疗目前尚处于研究阶段，需要一定数量的专家分割图像训练才能达到专业放射医生理想的要求，数据越多，产生的体积范围误差越小。建立基于大数据与AI的放疗新模式，可以辅佐医生规范化放射治疗，提供精准化放疗，有助于个体化、安全和有效的放射治疗。
   
   
  2.4.4    免疫治疗    近年来，免疫治疗在妇科恶性肿瘤中的应用越来越受到研究者的关注，目前程序性细胞死亡-1和程序性细胞死亡配体-1（PD-1/PD-L1）阻断已经成为免疫治疗的一种重要方式，对晚期复发子宫颈癌或卵巢癌患者获益明显。通过检测晚期浆液性卵巢癌新辅助化疗后残留耐药肿瘤高表达PD-L1，可以指导患者选择后续免疫治疗。AI技术可以分析功能缺失诱导的CD8+T细胞效应功能降低的基因，AI与基因的结合是未来免疫治疗的发展趋势，它可以整合多参数信息，揭示肿瘤特征并提供治疗决策的暗示。
   
   
  3 智能健康管理
   
   
   
  智能健康管理是运用AI进行数据整合、分析和评估患者整体状态，及早识别肿瘤复发的风险并提供个性化的管理干预方案和后续医疗服务；子宫颈癌近1/3的患者在确诊后5年内死亡，AI技术可以预测癌症患者寿命的长短；Obrzut等通过收集ⅠA2~ⅡB期子宫颈癌根治术患者肿瘤相关参数和围手术期数据发现，概率神经网络（PNN）是预测子宫颈癌根治术后5年总生存率的有效工具。另外，循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）检测目前已被证实可以预测卵巢癌患者的疗效、转移和复发等方面。智能健康管理平台便于肿瘤患者的随访和管理，临床可评估癌症患者的治疗和生存影响，为卫生行政部门制定相关政策提供科学依据。
   
   
  4 基因检测及药物研发
   
   
   
  医务工作者在妇科恶性肿瘤的深入研究中发现了化疗药物的耐药、癌症基因组异质性、癌症复发以及组合用药等问题，因此需要加快新药物的上市。通过分析相应的癌基因组信息和生物分子代谢途径的差距来寻找潜在的药物靶点是治疗癌症的关键。通过搭建癌症患者基因数据库，处理和可视化表达基因，实现基因组与表型组/疾病组的有机关联，更好地了解癌症耐药的分子机制，预测肿瘤可能会对哪种药物产生耐药性，并研发可以抵抗耐药的新一代抗癌药物。例如Hopfield模式可识别基因抑制靶点来破坏子宫颈癌肿瘤细胞周期。AI与基因结合能够快速分析药物临床前试验，找出目标药物，快速建立药代动力学模型，评估疗效，预判不良反应，加快临床试验速度。
   
   
  5 总结和展望
   
   
   
  AI在医疗领域中的应用正在逐渐发展起来，逐步建立以大数据为基础的AI模型，将在妇科恶性肿瘤的疾病防控、筛查、病种分布、遗传图谱、基因检测、人体数据分析以及诊断治疗等方面做出巨大的贡献。虽然AI拥有强大的数据和计算能力，但其只是按照人类设计的程序去处理和分析输入的信息，缺乏自我意识、情感以及反思自身处境能力，故目前AI还是不成熟的，处于起步阶段，需要不断探索和进步。